英文標題：Associations of prenatal exposure to individual and mixed organophosphate esters with ADHD symptom trajectories in preschool children: The modifying effects of maternal Vitamin D
中文標題：產前單一及混合有機磷酸酯暴露與學齡前兒童注意力缺陷多動障礙(ADHD)癥狀軌跡的關聯：母親維生素D的調節作用
發表期刊：Journal of Hazardous Materials
影響因子：11.3
文章簡介
安徽醫科大學陶芳標教授團隊在Journal of Hazardous Materials發表題為“Associations of prenatal exposure to individual and mixed organophosphate esters with ADHD symptom trajectories in preschool children: The modifying effects of maternal Vitamin D”的研究。該研究基于馬鞍山出生隊列(MABC)的2410對母嬰，檢測孕婦孕早、中、晚三期尿液中有機磷酸酯(Organophosphate esters, OPEs)水平，評估兒童 3、5、6歲時注意力缺陷多動障礙(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)癥狀。研究結合軌跡模型(GBTM)與多分類邏輯回歸、貝葉斯核機器回歸等多種模型，發現產前OPEs暴露與學齡前兒童ADHD癥狀軌跡存在異質性關聯，且母親維生素D缺乏會加劇單一OPEs對癥狀軌跡的不良影響。
有機磷酸酯(OPEs)是一類具有內分泌干擾特性的環境化學物。流行病學研究表明，產前OPEs暴露與后代神經發育障礙相關。ADHD癥狀具有年齡依賴性變化特征，而目前關于產前OPEs暴露對學齡前兒童ADHD癥狀動態變化（軌跡）影響的研究較為缺乏。鑒于維生素D已被證實具有 “神經保護” 作用，該研究旨在探討母親維生素D對上述關聯的調節效應。
圖文摘要
研究結果
01 -研究對象特征
本研究納入的2410對母嬰人口統計學特征如表1所示。母親平均年齡為26.7±3.62歲，65.7%的母親孕前體重指數(BMI)處于18.5-23.9 kg/m2的正常范圍。母親教育水平達高中及以上者占80.7%，其中高中/中專22.0%、大專31.2%、本科及以上27.5%；初產比例為88.5%，77.7%的孕婦居住在城鎮。兒童性別分布為男孩1235名（51.2%）、女孩1175名（48.8%）。
表1.研究參與者特征（n=2410）
02 -孕產婦尿液OPEs水平
表2呈現了6種有機磷酸酯(OPEs)代謝物原始濃度及肌酐校正后濃度的分布特征。孕早期OPEs代謝物原始濃度的檢出率由高至低依次為：磷酸二苯酯(DPHP,97.3%)、磷酸二丁酯(DBP,93.3%)、雙（1-氯-2-丙基）磷酸酯(BCIPP,93.3%)、雙（2-丁氧基乙基）磷酸酯(BBOEP,76.3%)、雙（2-乙基己基）磷酸酯(BEHP,65.4%)及三（2-氯乙基）磷酸酯(TCEP,51.6%)。濃度水平方面，孕早期DPHP的原始幾何均數(GM)最高，達0.25 ng/mL，其次為BCIPP(GM=0.20 ng/mL)。相關性分析顯示，三期妊娠中6種OPEs代謝物間均呈弱相關（相關系數范圍0.07-0.38，p<0.001）；且三期尿液OPEs濃度的重復性較差（組內相關系數ICCs≤0.34）。
表2.母親孕期三期尿液OPEs濃度分布
03 -ADHD癥狀軌跡
本研究采用中文版本康納斯簡明癥狀問卷(C-ASQ)評估 3、5、6歲學齡前兒童的ADHD癥狀。該問卷包含10個條目，按癥狀嚴重程度計0~3分（無、輕微、較明顯、明顯），將各條目分數相加得到總分，總分≥15分判定為存在ADHD癥狀。通過組基軌跡模型(GBTM)擬合得到3類ADHD癥狀軌跡，分別為低癥狀評分組(n=1092,45.2%)、中等癥狀評分組(n=1229,50.6%)和高癥狀評分組(n=89,4.2%)。結果顯示，低癥狀評分組和中等癥狀評分組在3~6歲期間呈輕微下降趨勢，高癥狀評分組在3~5歲期間略有下降，5歲后癥狀評分進一步升高（圖1）。
圖1.學齡前兒童注意力缺陷多動障礙(ADHD)癥狀軌跡分組
04 -OPEs暴露與ADHD癥狀軌跡的關聯
基于大型出生隊列MABC，該研究探討了孕婦在第一、第二和第三孕期暴露于OPEs與學齡前兒童ADHD癥狀軌跡之間的關系，以及母親維生素D狀態和兒童性別的影響。在單一OPEs模型中，邏輯回歸分析顯示（表3）：與低癥狀評分組相比，孕早期磷酸二丁酯(DBP)濃度與高癥狀評分組呈正相關；孕中期雙（2-丁氧基乙基）磷酸酯(BBOEP)與高癥狀評分組呈正相關；孕晚期BBOEP與中等癥狀評分組呈負相關；孕晚期磷酸二苯酯(DPHP)與高癥狀評分組呈正相關。全孕期平均DPHP暴露濃度與高癥狀評分組呈正相關，其他OPEs代謝物與癥狀軌跡無顯著關聯。
表3.母親OPEs濃度每增加1個單位與ADHD癥狀軌跡的關聯比值比
母親維生素D層面分析（圖2）：在母親25(OH)D缺乏的母嬰對中，孕期OPEs暴露與兒童ADHD癥狀軌跡呈正相關（如孕早期DBP、TCEP，孕晚期DPHP、BBOEP暴露均與高癥狀評分組風險增加相關）；在25(OH)D非缺乏亞組中，未發現OPEs暴露與ADHD癥狀軌跡存在顯著關聯。綜上，孕產婦維生素D水平對孕期OPEs暴露與兒童ADHD癥狀軌跡的關聯具有調節作用，維生素D缺乏會強化OPEs暴露與兒童高癥狀評分組的正相關。
圖2.孕期維生素D分層下，產前OPEs濃度每增加1個單位與ADHD癥狀軌跡的關聯
性別層面分析（表S7）：妊娠期間DPHP和BEHP的平均濃度與中等評分組女孩呈正相關。此外，暴露于DPHP還增加了中等分組和高分組女孩多動癥癥狀發展的幾率。然而，在男孩中并未觀察到顯著效果。綜上，OPEs與ADHD癥狀軌跡的關聯在女童中更顯著。
表S7.整個孕期母親OPEs濃度每增加1個單位，與兒童ADHD癥狀軌跡關聯的比值比（按兒童性別分組）
在混合因素OPEs模型中（圖3），通過貝葉斯核機回歸(BKMR)分析，以ADHD低分組為參照，三個孕期OPEs混合物與中、高分組癥狀軌跡的關聯無顯著聯合效應，僅存在極微影響。單獨OPEs分析（經肌酐校正及混雜因素調整）顯示：孕早期DPHP與6歲兒童ADHD癥狀評分升高相關，孕中期DPHP與3歲評分升高相關、BEHP與3歲和6歲評分均升高相關，孕晚期部分OPEs與5歲評分負相關。經多重檢驗校正后，僅孕中期DPHP、BEHP與3歲評分的關聯仍顯著，全孕期平均代謝物濃度與各年齡評分的關聯無統計學顯著性。
圖3.OPEs在三個孕期與學齡前兒童ADHD癥狀軌跡的關聯
05 -OPEs與學齡前兒童ADHD癥狀評分的關聯
OPE對ADHD影響的潛在生物學機制尚不清楚，但以往的研究可能提供一些線索。廣義線性回歸模型(GLMs)分析顯示（圖S9），經肌酐校正的OPEs暴露與ADHD癥狀評分的顯著關聯主要見于3歲和5歲。具體而言，孕中期DPHP暴露與3歲時ADHD癥狀呈正相關；孕中、晚期BBOEP、BEHP和TCEP暴露與5歲時ADHD癥狀呈負相關；孕早期DPHP濃度每增加1個自然對數單位，6歲時ADHD評分增加0.21（95%CI：0.01~0.40）；孕中期BEHP濃度每增加1個自然對數單位，3歲和6歲時ADHD評分分別增加0.16（95%CI：0.03~0.29）和0.17（95%CI：0.04~0.30）。經Benjamini-Hochberg法校正后，僅孕中期DPHP和BEHP暴露與3歲時ADHD癥狀仍呈顯著相關，其他OPE代謝物與各年齡ADHD癥狀均無顯著關聯。
圖S9.不同孕期OPEs濃度(μg/g)每增加一個單位，與兒童不同年齡時ADHD癥狀的關聯
該研究開展了兩項敏感性分析以驗證結果穩健性：一是排除早產兒（孕周<37 周，n=100）后，重新分析發現三個孕期OPEs代謝物濃度與兒童ADHD癥狀軌跡的關聯無顯著變化；二是在原有校正混雜因素的基礎上，進一步調整母親孕前及孕期吸煙和飲酒史后，OPEs暴露與ADHD癥狀軌跡的關聯仍未改變。兩項分析均表明結果具有良好的穩健性。
研究總結
兒童注意力缺陷多動障礙(ADHD)是影響個人、家庭及社會經濟的常見神經發育障礙，其可改變風險因素尚未明確。該研究發現，孕期有機磷酸酯(OPEs)暴露與兒童ADHD高癥狀軌跡評分相關，但未觀察到OPEs混合物的聯合效應，以單獨OPEs的特異性關聯為主；全孕期DPHP、BEHP暴露與ADHD癥狀的關聯存在性別特異性，女孩更易感；母親25(OH)D缺乏會強化OPEs暴露對兒童ADHD癥狀軌跡的不良影響。OPEs廣泛應用于家具、電子產品、塑料制品等，對孕婦及胎兒（敏感人群）具有神經發育毒性。
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